19.3 KB · ⇊ 7 parts · ⤓ Micron 19.3 KB · ⤓ HTML 48.3 KB

top

Le mwcqendoteline sono una classe di mwcgproteine che costringono i mwcwvasi sanguigni provocando un aumento della mwdapressione arteriosa. Il loro effetto è normalmente mantenuto bilanciato da altri meccanismi, ma quando sono mwdqsovraespresse possono contribuire all'mwdgipertensione e aumentare il rischio di eventi cardiovascolari.

Le endoteline sono mweapeptidi di 21-mweqresidui amminoacidici mwegvasocostrittori prodotti principalmente nell'mwewendotelio e hanno un ruolo chiave nell'mwfaomeostasi mwfqvascolare. Tra i più potenti agenti vasocostrittori noti, le endoteline sono implicate nella mwfgpatogenesi di numerose malattie del mwfwcuore, dell'mwgaapparato circolatorio e in particolare della circolazione mwgqcerebrale.cite-ref-agapitov-2002-1-0[1]cite-ref-schinelli-2006-2-0[2]

• Isoforme e distribuzione tissutale

• Sistema nervoso

• Esempi di interazioni fisiologiche

• Ruolo patologico

• Regolazione genica

• Note

• Bibliografia

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

Esistono tre mwjgisoforme (identificate come ET-1, -2, -3) con diverse regioni di espressione, e due tipi di mwjwrecettori, mwkaETA ed ETB.

• I recettori ETmwlqA si trovano sul tessuto mwlgmuscolare liscio del vasi sanguigni ed il legame delle endoteline ai recettori ETmwlwA aumenta la vasocostrizione (contrazione delle pareti dei vasi sanguigni) e ritenzione di mwmasodio, portando ad un'aumentata mwmqpressione sanguigna.cite-ref-hynynen-2006-3-0[3]

• I recettori ETmwnwB sono localizzati principalmente nelle cellule mwoaendoteliali che rivestono l'interno dei vasi sanguigni. Quando l'endotelina si lega ai recettore ETmwoqB si ha il rilascio di mwogossido nitrico (precedentemente noto come mwowfattore di rilascio endotelio-derivato), mwpanatriuresi, mwpqdiuresi e meccanismi che abbassano la pressione.

• Entrambi i tipi di recettori ET si trovano anche nel sistema nervoso dove mediano la mwpwtrasmissione nervosa e funzioni vascolari.cite-ref-barnes-1997-4-0[4]

I mwrgrecettori per le endoteline, vastamente distribuiti nel corpo, sono presenti nei vasi sanguigni e nelle cellule cerebrali, nel mwrwplesso corioideo e nei mwsanervi periferici. L'endotelina 1, quando applicata direttamente al cervello di topi in quantità picomolari, in un modello sperimentale di mwsqictus, causa una grave stimolazione metabolica e mwsgconvulsioni con la diminuzione sostanziale del flusso sanguigno in alcune aree cerebrali; entrambi gli effetti sono mediati da mwswcanali del calcio.cite-ref-gross-1992-5-0[5]

Una forte azione vasocostrittrice simile a quella dell'endotelina 1 è stata dimostrata in un modello di mwuqneuropatia periferica nei topi.cite-ref-zochodne-1992-6-0[6]

Negli individui sani viene mantenuto un delicato equilibrio tra vasocostrizione e mwwavasodilatazione grazie all'azione di endoteline e altri vasocostrittori da una parte e ossido nitrico, mwwqprostacicline e altri vasodilatatori dall'altra.

La sovrapproduzione di endoteline nel polmone può causare mwwwipertensione polmonare, che può talvolta essere trattata con un mwxaantagonista del recettore delle endoteline, come il mwxqbosentan, il sitaxentan o l'ambrisentan. L'ultimo di questi mwyafarmaci blocca selettivamente i recettori A delle endoteline, diminuendo l'azione vasocostrittrice e permettendo un aumentato effetto benefico legato alla stimolazione del recettore B, con produzione di mwyqmonossido di azoto. L'effetto preciso di attivazione del recettore delle endoteline B dipende dal tipo di cellula coinvolta.

La distribuzione ubiquitaria delle endoteline e dei loro recettori implica il loro coinvolgimento in una vasta varietà di processi fisiologici e patologici. Tra le numerose patologie in cui potrebbe essere presente una disfunzione delle endoteline ci sono:

• diversi tipi di mwzgcancrocite-ref-bagnato-2008-7-0[7]

• mwbavasospasmo cerebrale seguente ad mwbqemorragia subaracnoideacite-ref-macdonald-2007-8-0[8]

• mwcwipertensione arteriosa ed altre malattie cardiovascolari

• mediazione del mwdqdolorecite-ref-hasue-2005-9-0[9]

• mwewipertrofia cardiaca

• mwfqfebbre dengue

• mwfwdiabete mellito di tipo 2

L'endotelio regola il mwggtono vascolare locale attraverso il rilascio coordinato di molecole vasoattive. La secrezione di endotelina-a (ET-1) da parte dell'endotelio provoca vasocostrizione e influenza la sopravvivenza e la crescita cellulare locale. L'ET-1 è stata ritenuta responsabile dello sviluppo e della progressione di disordini vascolari come l'mwgwaterosclerosi e l'ipertensione. Le cellule endoteliali sovraesprimono ET-1 in risposta ad mwhaipossia, mwhqLDL ossidate, mwhgcitochine proinfiammatorie e tossine batteriche. Gli studi iniziali sul mwhwpromotore genico di ET-1 hanno fornito alcune delle prime interpretazioni meccanicistiche della regolazione genica endotelio-specifica. Gli studi successivi hanno fornito ulteriori interpretazioni della regolazione del promotore di ET-1 sia in condizioni basali sia in stati cellulari attivati.

L'mRNA di ET-1 è labile con un'mwiqemivita di meno di un'ora. L'azione della mwigtrascrizione di ET-1 assieme con il rapido mwiwturnover cellulare dell'mRNA permette un controllo stringente sulla sua espressione. È stato dimostrato che l'mRNA di ET-1 è selettivamente stabilizzato in risposta all'attivazione cellulare da parte delle tossine mwjaShiga-like derivate da mwjqEscherichia coli O157:H7; ciò suggerisci che ET-1 sia regolato da un meccanismo post-trascrizionale. Elementi regolatori che modulano l'emivita dell'mRNA sono frequentemente ritrovati nelle regioni 3'-UTR (regioni non tradotte 3'). La regione 3'-UTR da mwjg1 100 paia di basi dell'ET-1 umana costituisce oltre il 50% della lunghezza del trascritto primario e presenta lunghi tratti di sequenze altamente conservate inclusa una regione ricca in AU. Alcuni elementi 3'-UTR ricchi in AU (dall'inglese abbreviati AREs) rivestono un ruolo regolatorio importante nelle citochine e nell'espressione di proto-oncogeni mediante l'influenzamento dell'emivita in condizioni basali e in risposta all'attivazione cellulare. Sono state caratterizzate diverse proteine leganti l'RNA con affinità per gli AREs, inclusa AUF1 (hnRNPD), la famiglia ELAV (HuR, HuB, HuC, HuD), tristetraprolina, TIA/TIAR, mwjwHSP70, e altre. Sebbene non siano ancora stati completamente chiariti i meccanismi diretti dell'attività degli ARE, i modelli attuali suggeriscono che le proteine leganti gli ARE indirizzino specifici mRNA verso vie cellulari che influenzano il metabolismo della coda mwka3'-poliadenilato e del mwkqRivestimento in 5'.cite-ref-mawji-2004-10-0[10]

cite-note-agapitov-2002-11. ↑ mwnaAV. Agapitov, WG. Haynes, mwnqmwngRole of endothelin in cardiovascular disease., in mwnwJ Renin Angiotensin Aldosterone Syst, vol.mwoa 3, n.mwoq 1, Mar 2002, pp.mwog 1-15, mwowDOI:mwpa10.3317/jraas.2002.001, mwpqPMID 11984741.

cite-note-schinelli-2006-22. ↑ mwqwS. Schinelli, mwraPharmacology and physiopathology of the brain endothelin system: an overview., in mwrqCurr Med Chem, vol.mwrg 13, n.mwrw 6, 2006, pp.mwsa 627-38, mwsqPMID 16529555.

cite-note-hynynen-2006-33. ↑ mwtgMM. Hynynen, RA. Khalil, mwtwThe vascular endothelin system in hypertension--recent patents and discoveries., in mwuaRecent Pat Cardiovasc Drug Discov, vol.mwuq 1, n.mwug 1, Jan 2006, pp.mwuw 95-108, mwvaPMID 17200683.

cite-note-barnes-1997-44. ↑ mwwgK. Barnes, AJ. Turner, mwwwThe endothelin system and endothelin-converting enzyme in the brain: molecular and cellular studies., in mwxaNeurochem Res, vol.mwxq 22, n.mwxg 8, Aug 1997, pp.mwxw 1033-40, mwyaPMID 9239759.

cite-note-gross-1992-55. ↑ mwzgPM. Gross, DW. Zochodne; DS. Wainman; LT. Ho; FJ. Espinosa; DF. Weaver, mwzwIntraventricular endothelin-1 uncouples the blood flow: metabolism relationship in periventricular structures of the rat brain: involvement of L-type calcium channels., in mw0aNeuropeptides, vol.mw0q 22, n.mw0g 3, Jul 1992, pp.mw0w 155-65, mw1aPMID 1331845.

cite-note-zochodne-1992-66. ↑ mw2gDW. Zochodne, LT. Ho; PM. Gross, mw2wmw3aAcute endoneurial ischemia induced by epineurial endothelin in the rat sciatic nerve., in mw3qAm J Physiol, vol.mw3g 263, 6 Pt 2, dicembre 1992, pp.mw3w H1806-10, mw4aPMID 1481904. mw4qURL consultato il 4 dicembre 2012 mw4g(archiviato dall'mw4wurl originale il 21 settembre 2005).

cite-note-bagnato-2008-77. ↑ mw6qA. Bagnato, L. Rosanò, mw6gmw6wThe endothelin axis in cancer., in mw7aInt J Biochem Cell Biol, vol.mw7q 40, n.mw7g 8, 2008, pp.mw7w 1443-51, mw8aDOI:mw8q10.1016/j.biocel.2008.01.022, mw8gPMID 18325824.

cite-note-macdonald-2007-88. ↑ mw-aRL. Macdonald, RM. Pluta; JH. Zhang, mw-qmw-gCerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage: the emerging revolution., in mw-wNat Clin Pract Neurol, vol.mw-a 3, n.mw-q 5, maggio 2007, pp.mw-g 256-63, mw-wDOI:mwaqa10.1038/ncpneuro0490, mwaqePMID 17479073.

cite-note-hasue-2005-99. ↑ mwaqcF. Hasue, T. Kuwaki; YY. Kisanuki; M. Yanagisawa; H. Moriya; Y. Fukuda; M. Shimoyama, mwaqgmwaqkIncreased sensitivity to acute and persistent pain in neuron-specific endothelin-1 knockout mice., in mwaqoNeuroscience, vol.mwaqs 130, n.mwaqw 2, 2005, pp.mwaq0 349-58, mwaq4DOI:mwaq810.1016/j.neuroscience.2004.09.036, mwaraPMID 15664691.

cite-note-mawji-2004-1010. ↑ mwaryIA. Mawji, GB. Robb; SC. Tai; PA. Marsden, mwarcmwargRole of the 3'-untranslated region of human endothelin-1 in vascular endothelial cells. Contribution to transcript lability and the cellular heat shock response., in mwarkJ Biol Chem, vol.mwaro 279, n.mwars 10, Mar 2004, pp.mwarw 8655-67, mwar0DOI:mwar410.1074/jbc.M312190200, mwar8PMID 14660616.

• mwasuRM. Kedzierski, M. Yanagisawa, Endothelin system: the double-edged sword in health and disease., in Annu Rev Pharmacol Toxicol, vol. 41, 2001, pp. 851-76, DOI:10.1146/annurev.pharmtox.41.1.851, PMID 11264479.

• mwasgM. Barton, M. Yanagisawa, Endothelin: 20 years from discovery to therapy., in Can J Physiol Pharmacol, vol. 86, n. 8, Aug 2008, pp. 485-98, DOI:10.1139/Y08-059, PMID 18758495.

Altri progetti

• Wikimedia Commons

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Endoteline

• mwas4(EN) Sfondo storico e scoperta delle endoteline, su endothelin-conferences.org.

• mwata(EN) Conferenza internazionale sulle endoteline (dal 1988), su endothelin-conferences.org.